Phim tập trung vào hai nhân vật chính là anh em nhà Winchester Sam Winchester và Dean Winchester theo suốt chuyến hành trình xuyên đất nước để truy tìm những thế lực siêu nhiên. Hai anh em nhà Winchester, Sam và Dean, cùng đi tìm cha mình là John, người đã mất tích sau cuộc đi săn. Tuy nhiên, cha họ không phải là thợ săn bình thường, ông đi săn những sinh vật siêu nhiên như ma, ma cà rồng và vô số loài quỷ khác. Trong suốt cuộc hành trình, Sam và Dean đã cứu được nhiều người vô tội, đánh nhau với bọn ma quỷ, thu thập thông tin về cha mình. Sam bắt đầu phát hiện ra khả năng siêu nhiên và tiên đoán của mình. Cuối cùng thì họ cũng tìm được cha mình và biết được kẻ giết mẹ họ là con quỷ mắt vàng và thứ duy nhất giết được nó là khẩu súng Colt được làm bởi Samuel Colt.
